Theorie - Protein-Microarrays fur die Wirkstoffentwicklung - page 5

2.1.1 Evolution der Hitzeschockproteine
Die Hsp90-Familie ist in einer Vielzahl von Organismen zu finden. Sie ist sehr
konserviert und besitzt ein hohes evolutionäres Alter. Durch Untersuchungen
in Saccharomyces cerevisiae wurde herausgefunden, dass 10 % aller zellulä-
ren Proteine direkt oder indirekt von den Proteinen der Hsp90-Familie abhän-
gig sind. Es sind zum einen Proteine, die die Chaperonen zum Falten, Stabili-
sieren oder Aktivieren ihrerseits brauchen und zum anderen sind es Co-
Chaperone, die die Hsp90-Proteine in ihren Funktionen unterstützen. 10 Die
Hsp90-Familie kann in fünf Unterfamilien eingeteilt werden, vier davon sind
in Eukaryoten vorhanden, eine in den Prokaryoten. In Eukaryoten sind die
Hsp90 Gene Bestandteil des Kern-Genoms, doch kommen die vier verschie-
denen Isoformen des eukaryotischen Hsp90 in unterschiedlichen Zellkompar-
timenten vor. Im Cytosol gibt es zwei Formen, das Hsp90α (induzierbare
Form) und das Hsp90ʲ (konsitutive Form). Sie sind zu 85 % identisch und
sind durch eine Genduplikation vor rund 500 Millionen Jahren entstanden. Die
beiden Proteine werden als Hsp90A-Unterfamilie zusammengefasst. Unter
stressfreien Bedingungen macht Hsp90 1-2 % der Cytosolproteine aus, wohin-
gegen sich durch Stress ihre Konzentration in der Zelle verdoppeln oder gar
verdreifachen kann. 11 Es sind die am besten untersuchten Proteine der Hsp90-
Familie.
Ein anderes Protein der Familie ist Grp94 (glucose-regulated protein),
auch bekannt als Hsp90B, das im Endoplasmatische Retikulum (ER) lokali-
siert ist. Bis auf Pilze haben alle Eukaryoten dieses Protein der Hsp90-Familie.
Grp94 unterstützt die Zelle bei Stress und hilft beim Abbau von falsch gefal-
teten Proteinen auf dem ER-assoziierten Abbauweg. Bekannte Grp94 abhän-
gige Proteine sind unter anderem der IGF-2 (insulin-like growth factor), Im-
munoglobuline und andere Signaltransduktions vermittelnde PRRs (pattern
recognition receptors). 12
10 Zuehlke, A and Johnson, J. L. (2010)
11 Chen, B. et al. (2006)
12 Chen, B. et al. (2006)