Biomedical Engineering Reference
In-Depth Information
hERG
Potassium Channels in Drug Discovery
and Development
Jitendra N. Singh and Shyam S. Sharma
Contents
1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 151
1.1 hERG K
+
Channels . . . . . . . . . .......................................................... 153
1.2 Structure of hERG K
+
Channels . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 153
1.3 Functions and Dysfunctions of hERG K
+
Channels . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 155
1.4 hERG Protein Trafficking . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 156
2 QT Interval Prolongation and Torsade De Pointes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 158
2.1 QT Interval Correction (QTc) . ....................................................... 159
2.2 Drug-Induced QT Prolongation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 160
3
hERG
K
+
Channels as a Therapeutic Target .............................................. 163
4
hERG
K
+
Channels Activators and Inhibitors Which Alters QT Interval . . . . . . . . . . . . . . . . 164
4.1 hERG Activators ...................................................................... 172
4.2 hERG Inhibitors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 173
5 Cardiovascular Safety and Guidelines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 178
5.1 Preclinical Guidelines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 179
5.2 Clinical Guidelines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 180
6
hERG
Assay to Predict QT Prolongation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 180
6.1 In Silico Methods . . ................................................................... 180
6.2 In Vitro Assay . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 181
6.3 Electrophysiological Studies Using Mammalian Cell Lines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 182
6.4 In Vivo Methods ...................................................................... 182
7 Strategies to Tackle QT Prolongation Associated with
hERG
Inhibitors . . . . . . . . . . . . . . . . 182
8 Summary . . .................................................................................. 183
References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 184
Abstract Potassium (K
+
) channels play a central role in the electrical activity
of excitable cells. Although there are variety of potassium channels, scientists
have developed immense interest in human
ether-a-go-go
-related gene (
hERG
)
