Biology Reference
In-Depth Information
Phosphodiesterase Inhibitors: Factors That
Influence Potency, Selectivity, and Action
Sharron H. Francis, Miles D. Houslay, and Marco Conti
Contents
1 PDE Superfamily . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48
1.1 PDEs as Cellular Targets of Cyclic Nucleotides . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49
1.2 Quaternary Structure of PDEs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51
1.3 Structural Characteristics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52
1.4 Functional Distinctions Among PDE Catalytic Sites . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54
2 Factors That Impact Catalytic Site Function and Potency of Inhibitor Action . . . . . . . . . . . . . 56
2.1 Comparison of Native and Recombinant Enzymes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57
2.2 Truncated Versus Full-Length PDEs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57
2.3 Posttranslational Modification and Occupancy of Allosteric Sites . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59
2.4 Interaction with Other Proteins . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61
2.5 Exposure to Drugs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65
3 Design of PDE Inhibitors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67
3.1 Inhibitor Design . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67
3.2 Inhibitor Selectivity and Potency . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69
4 Interactions of PDE Inhibitors with Multiple PDEs or Non-PDE Proteins . . . . . . . . . . . . . . . . 69
4.1 Interaction with Multiple PDEs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70
4.2 Interaction with Other Proteins in the cN-Signaling Pathway . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70
4.3 Interaction with Other Proteins . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71
5 Concluding Remarks . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73
References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73
S.H. Francis (
*
)
Department of Molecular Physiology and Biophysics, Vanderbilt University School of Medicine,
Nashville, TN 37232-0615, USA
e-mail: sharron.francis@vanderbilt.edu
M.D. Houslay
Molecular Pharmacology Group, Institute of Neuroscience and Psychology, CMVLS, University
of Glasgow, Glasgow G11 8QQ, Scotland, UK
M. Conti
Center for Reproductive Sciences, University of California, San Francisco, CA 94143-0556, USA
